米兰官网-新型DNA甲基化抑制剂有望破解白血病耐药难题—新闻—科学网

近日，中国科学院广州生物医药与康健研究院（如下简称广州康健院）研究员孔祥谦团队与美国约翰霍普金斯年夜学传授Stephen Baylin团队、国科年夜杭州高档研究院研究员李智海团队等互助，开发出一类全新作用模式的DNA甲基转移酶1（DNMT1）按捺剂，为急性髓系白血病等肿瘤的医治带来了新但愿。

这项于线发表在美国《国度科学院院刊》（PNAS）的研究注解，于急性髓系白血病（AML）模子中，该类按捺剂有望降服现有核苷类去甲基化药物的耐药问题，为后续临床转化奠基了主要基础。审稿人评价称，该研究发明了一类使人振奋的新型DNA甲基化按捺剂，为解决AML中去甲基化药物相干的临床耐药提供了新的可能，并期待其于将来临床研究中的体现。

“把异样‘关失’的抑癌基因从头‘打开’，是抗击肿瘤的一种有用思绪。”论文配合通信作者孔祥谦暗示，比拟传统DNA甲基化干涉干与计谋，新型非核苷类DNA甲基化按捺剂具备更好的安全性、更高的靶向选择性以和更长期的DNMT1按捺效应，于是有望于多种疾病医治模子中拓展其临床运用。

提出DNA甲基化干涉干与新思绪

DNA甲基化是一种主要的表不雅遗传润色。通俗地讲，它就像给基因加之“甲基标签”，从而影响基因表达的“开”与“关”。正常的DNA甲基化有助在维持细胞身份及发育秩序；但当DNA甲基化发生异样时，要害抑癌基因可能被过错“封闭”，进而鞭策恶性肿瘤的发生及进展。因为DNA甲基化具备可逆性，它同样成为肿瘤和其他庞大疾病药物干涉干与的主要靶点。

今朝，核苷类去甲基化药物已经被核准用在部门血液肿瘤的医治，但这种药物存于医治窗口窄、毒性较年夜、临床相应率有限以和易发生耐药等问题。是以，开发毒性更低、选择性更好、并能降服现有去甲基化药物耐药的新型按捺剂，具备主要临床价值。

已往20余年间，非核苷类DNA甲基化按捺剂一直是药物研发的主要标的目的，但迄今尚无相干药物获批上市。重要难点来自两方面：

一方面，维持DNA甲基化的焦点卵白DNMT1和其招募卵白UHRF1均含有多个功效布局域。毕竟该当靶向哪一个布局域，才能更有用地逆转肿瘤细胞中的异样DNA甲基化，同时防止传统核苷类药物带来的高毒性，持久是该范畴的焦点问题。

另外一方面，研究职员缺少敏捷、高通量且合用在细胞程度的筛选系统，难以正确评价候选化合物是否真正作用在DNA甲基化调控通路并孕育发生于靶效应。

2018年及2019年，孔祥谦与互助者别离于《美国化学会 化学生物学》及《癌细胞》上发表研究结果，鉴定出DNMT1的变构调治区域及UHRF1的组卵白辨认区域是开发新型DNA甲基化干涉干与药物的主要位点。这些发明提醒，经由过程靶向DNMT1或者UHRF1的要害调控布局域，有望于不依靠DNA掺入的环境下按捺异样DNA甲基化，从而从机制上防止传统核苷类药物相干的细胞毒性问题。

于此基础上，孔祥谦团队进一步成立了细胞程度的DNA甲基化按捺剂筛选系统。比拟传统要领，该系统对于DNA甲基化按捺剂的相应敏捷度提高约50至200倍，可更正确地捕获化合物于细胞内对于DNMT1-UHRF1轴的按捺作用。相干结果已经申请专利，并在2026年发表在《进步前辈科学》。这些事情为新型DNA甲基化按捺剂的发明提供了明确的靶点及要害要领学支撑。

开发新一代DNA甲基化按捺剂

于明确了新的药物作用位点后，怎样针对于这些位点开发具备转化潜力的小份子药物，成为研究团队面对的焦点问题。

DNMT1阐扬功效依靠在其变构调治区域于“开放”及“封闭”两种构象之间的动态转换。针对于这一特色，孔祥谦团队结合国科年夜杭州高档研究院研究员罗成/李智海等互助者，提出了“构象不变”的药物设计思绪：经由过程小份子化合物作用在DNMT1要害变构调治区域，将其不变于特定非活性构象中，从而阻断DNMT1维持异样DNA甲基化的能力。

依托前期成立的高敏捷细胞程度筛选系统，研究团队发明了一类以7-氮杂吲哚为焦点骨架的新型DNMT1按捺剂。该类化合物可以或许有用降低肿瘤细胞中的异样DNA高甲基化程度。颠末体系的药物化学优化及成药性评价，研究团队得到了代表性化合物DMI46。

冷冻电镜布局阐发显示，DMI46可以或许不变锚定在DNMT1/DNA复合物中，将DNMT1“锁定”于连续开放的非活性构象，从而孕育发生不变、长期的DNMT1按捺作用。进一步研究注解，DMI46于多种临床相干耐药模子中均体现出优良的按捺效果，可以或许降服现有核苷类去甲基化药物的耐药性，并揭示出较好的安全性。

论文配合第一作者、广州康健院研究员唐士兵暗示，DMI46的作用模式不仅付与其强效的DNMT1按捺活性，也提高了其对于DNMT1相对于在其他甲基转移酶的选择性，有助在改善医治窗口。

拓展DNA甲基化干涉干与药物的临床运用

论文配合通信作者Stephen Baylin指出，除了血液体系肿瘤外，DNA甲基化按捺剂于实体肿瘤医治中也具备主要运用远景。

最近几年来，孔祥谦团队与互助者缭绕DNA甲基化按捺剂于实体瘤及免疫医治中的运用开展了一系列研究。2024-2025年，互助团队于《天然-通信》及《药物化学杂志》等期刊发表的研究注解，非核苷类DNA甲基化按捺剂不仅可以或许重塑肿瘤细胞异样DNA甲基化状况，诱发表不雅遗列传忆效应，还有可改善肿瘤免疫微情况，使结直肠癌等实体瘤于停药后仍连结较永劫间的生长按捺。

与此同时，这种小份子化合物还有可引诱T细胞重编程为天然杀伤样（NK样）细胞，使其得到更广谱的肿瘤辨认能力及更强的实体瘤杀伤活性。这一发明不仅为实体瘤免疫细胞医治提供了新思绪，也进一步拓展了人们对于DNA甲基化按捺剂抗肿瘤机制的理解。相干结果在2025年发表在《科学免疫学》。

“咱们正于接管去甲基化药物医治的患者样本中检测天然杀伤样细胞状况的存于，并摸索其作为猜测或者评估去甲基化药物疗效的潜于份子标记物。”论文配合通信作者、广州康健院研究员李鹏暗示，化学干涉干与?DNA 甲基化不仅可作用在肿瘤细胞，也可调控免疫细胞与造血细胞的运气决议，故具备广泛的转化运用潜力。

据先容，除了肿瘤医治外，孔祥谦团队还有与复旦年夜学传授蓝贤江互助发明，于β-地中海血虚模子中，DMI46可选择性引诱γ-珠卵白基因相干调控区域去甲基化，激活胎儿血红卵白表达，促成红细胞运气重塑与成熟，从而延缓β-地中海血虚疾病进展，进一步注解此类化合物于华南地域多发遗传性疾病医治中的主要运用远景。相干结果在2025年发表在《进步前辈科学》。

“这一发明也提醒，新型DNA甲基化按捺剂不仅有望用在肿瘤医治，也可能为我国广东、广西等地域多发的β-地中海血虚提供新的候选药物及医治计谋。”孔祥谦暗示，研究团队已经在2023年完成DNMT1按捺剂相干结果的转化，并正于开展体系的临床前研究。

信赖于不久的未来，这种新型DNA甲基化按捺剂将为更多患者带来福音。

相干论文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2532472123