米兰官网-新研究攻克EBV感染上皮细胞及B细胞的谜团—新闻—科学网

6月18日，《天然》杂志于线发表了中山年夜学肿瘤防治中央传授曾经木圣/钟茜团队的最新研究结果。他们冲破传统认知，初次发明R9AP份子于B淋巴细胞与上皮细胞中均表达，并证明其为EB病毒（EBV）传染的通用受体，有望为EBV相干疾病的研究与防治带来新曙光。

《天然》审稿人评价，此研究原创、体系、严谨且要领合理。所发明的R9AP是一种新型EBV受体，对于EBV传染B细胞及上皮细胞均至关主要，是一项卓异发明。值患上一提的是，该发明挑战了此前认为R9AP仅是视觉细胞内锚定卵白的不雅点。

“咱们首创EBV体外高效上皮细胞传染模子，冲破了EBV体外难以高效传染上皮细胞的困境。”论文通信作者曾经木圣向《中国科学报》暗示，其研究解决了EBV范畴持久存于的要害科学难题——是否存于通用受体介导其传染重要宿主细胞，完全倾覆了“EBV传染B细胞与上皮细胞受体大相径庭”的传统认知。

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攻关：EBV传染机制未解之谜

EBV是首个被发明的人类肿瘤病毒，全世界每一年约有20万例新发EBV相干肿瘤患者，重要为B淋巴细胞和上皮细胞发源的肿瘤。然而，EBV传染平凡造就前提下的鼻咽上皮细胞效率极低，致使持久以来EBV经由过程何种受体传染上皮细胞仍处在研究空缺。

EBV属在γ-疱疹病毒，与多种疾病紧密亲密相干，涵盖感染性单核细胞增多症、高发性硬化症、自身免疫性疾病（如类风湿性枢纽关头炎、体系性红斑狼疮）以和多种肿瘤（如鼻咽癌、EBV相干性胃癌、NK/T淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和伯基特淋巴瘤）。EBV重要传染B淋巴细胞及上皮细胞，只管科学家早已经发明EBV传染B细胞的要害受体CD21（CR2）及HLA II，但EBV传染上皮细胞的机制一直是未解之谜。

此前，曾经木圣团队经由过程首创的EBV体外高效上皮细胞传染模子，已经陆续发明多个EBV传染上皮细胞的要害受体（如介导黏附的NMHC-IIA、介导内化的NRP1和触发膜交融的EphA2）。传统不雅点认为，EBV使用大相径庭的受体传染这两类细胞，但gH/gL及gB糖卵白是EBV传染所有宿主细胞所必须的，且针对于gH/gL的中及抗体能同时阻断EBV传染B细胞及上皮细胞，这提醒可能存于一种通用型要害受体，只是持久以来未被发明。

最新研究中，曾经木圣团队使用初期成立的EBV高效传染的鼻咽上皮细胞模子举行滋扰文库筛选，发明敲低R9AP可显著按捺EBV传染鼻咽上皮细胞。随后，团队于多种上皮细胞和B淋巴细胞来历细胞系中对于该成果举行了验证，发明R9AP于这两种宿主细胞中均能介导EBV传染。

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为了深切探究R9AP于EBV传染历程中的作用机制，团队开展了年夜量研究。他们发明，R9AP作为EBV受体，其N-端与EBV糖卵白gH/gL彼此作用，于EBV传染B淋巴细胞与上皮细胞历程中均起要害作用。此外，团队开发了针对于R9AP的特异性单克隆抗体和R9AP衍生短肽，两者均能显著按捺EBV传染上皮细胞和B淋巴细胞，而且R9AP衍生短肽按捺EBV传染的成果于人源化小鼠体内也获得了验证。

破局：十余年关获要害发明

这项研究的乐成并不是一挥而就，而是历经了10余年的艰辛摸索。曾经木圣指出，研究历程中最年夜的坚苦是开发可阻断EBV传染的R9AP特异性单克隆抗体。研究团队耗时近3年，测验考试了多种计谋，用各类抗原（如肽及全长卵白质）免疫小鼠、兔及羊驼模子。于筛选了5000多个克隆后，终究乐成筛选出一支强效的可阻断EBV传染的R9AP单克隆抗体。

除了了技能上的挑战，团队还有面对着冲破固有熟悉的巨年夜压力。论文第一作者、中山年夜学肿瘤防治中央病理科副主任医师李燕暗示，既往研究认为，R9AP卵白险些只表达在视觉细胞，且阐扬功效的布局域定位于细胞浆。然而，团队于初期获得的开端成果显示，这个卵白可以表达于B淋巴细胞及上皮细胞这两种EBV传染的重要宿主细胞，其阐扬功效的布局域可以定位于细胞膜外。

“这是咱们的试验成果有误，还有是新发明呢？”李燕暗示，面临这一疑难，团队没有否认本身的试验成果，而是经由过程设计多种试验从多方面去证明这些发明。终极，研究证实，R9AP按照其行使功效差别，于细胞膜具备差别定位。于视觉细胞，其N-端定位于细胞浆内，阐扬锚定卵白的功效；作为EBV受体，其N-端可定位于细胞膜外，与EBV糖卵白gH/gL彼此作用。

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该研究使用滋扰文库筛选，发明敲低R9AP显著按捺EBV传染鼻咽上皮细胞后，开端于B淋巴细胞与EBV易感上皮细胞中均检测到R9AP卵白的表达。随后，进一步于B淋巴细胞与上皮细胞中敲除了该基因，发明均能显著按捺EBV传染，而过表达该基因则较着促成EBV传染。这些成果开端证明了R9AP于介导EBV传染B淋巴细胞与上皮细胞历程中均阐扬了主要作用。

中国科学院院士饶子及评价道，该研究成果证明R9AP为EBV传染B淋巴细胞与上皮细胞的必须因子，初次发明了介导EBV传染这两种细胞的通用受体，打破了传统上两种细胞受体应大相径庭的固有熟悉。这一发明不仅解决了EBV范畴持久存于的要害科学难题，还有拓展了人们对于R9AP生物学作用的理解与熟悉。

愿景：为EBV防治斥地新路径

“文章从2020年投稿到终极发表，用时5年。时期，团队踊跃应答审稿人提出的各种定见，始终未抛却。”李燕暗示，面临五轮严酷的审稿及审稿人提出的各类定见，团队始终连结耐烦及韧性，逐条、逐句地细心浏览及理解每一一名审稿人的定见。

“针对于每一一条定见，咱们城市一路会商，然后提出得当的答复方案，并按照团队成员擅长的研究范畴，把使命分配到小我私家，分配到使命的每一个人都严酷按要求履行，确保所有新增补的内容都颠末严酷验证。”李燕说。

恰是这类严谨的立场及不懈的努力，使患上该项研究终极患上以发表，并得到了国际学术界的高度承认。

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论文配合通信作者、中山年夜学肿瘤防治中央传授钟茜暗示，该研究发明的R9AP不仅存于在视网膜感光细胞，也表达在外周血/扁桃体B细胞、多种上皮细胞和EBV相干肿瘤细胞中，并初次展现R9AP于细胞膜的双向定位能力。

该研究还有展现了R9AP与gH/gL复合物的直接彼此作用和其于交融中的焦点作用，为后续开发靶向该通路的高效、广谱抗EBV药物及疫苗提供了直接的份子靶标及坚实的病毒学基础；阐了然R9AP于两类细胞中别离与已经知的要害受体（B细胞中的HLA-II及上皮细胞中的EphA2）协作，触发相似的病毒膜交融历程，从而弥合了两种细胞受体谱系的差异，展现了高度同一的EBV传染焦点机制，为理解这一焦点历程提供了同一的理论框架。

“咱们规划进一步切磋R9AP于细胞膜双向定位的详细机制，并解析R9AP与gH/gL复合物的布局，设计针对于可靶向这一复合物的疫苗。”曾经木圣暗示，该疫苗有望实此刻人体内同时阻断EBV传染B淋巴细胞与上皮细胞，从而制止EBV相干肿瘤的发生。

相干论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09166-w