米兰官网-刘馨遥：解码真菌耐药机制的探索者—新闻—科学网

真菌传染已经成为全世界大众卫生庞大挑战之一。

数据注解，每一年由真菌传染酿成的灭亡人数高达375万人。此中，耳念珠菌（C. auris）因易引起病院内暴发性传染等问题被世界卫生构造（WHO）列入真菌重点病原体清单中的严峻级别组。

“该菌对于临床经常使用唑类、棘白菌素类及多烯类药物广泛耐药，可于病院内暴发风行，灭亡率高达50%。”近日，四川年夜学华西病院副研究员刘馨遥等初次展现了光动力抗菌疗法（aPDT）可经由过程重塑多药耐药耳念珠菌的三维基因组布局，进而侵扰其线粒体能量代谢，为应答全世界日趋严重的真菌耐药性问题提供了全新的理论基础及干涉干与计谋。相干研究发表在Redox Biology。

“此项发明将光动力三木SEO-作用机制从传统氧化毁伤理论晋升至基因组布局调控的新维度，为耐药真菌防治提供了全新的理论依据，对于鞭策抗真菌药物研发的新靶点挖掘与耐药防控均具备引领作用。”中国工程院院士廖万清做出上述评价。

从临床痛点中凝炼科学问题

临床上，针对于真菌传染的传统药物多为靶向单一通路，易加重耐药突变。除了上述说起的耳念珠菌外，于我国西部地域，非凡的地舆情况及繁杂的人群布局使患上真菌传染出现越发多样化的体现。

以Fonsecaea monophora为代表的暗色真菌，常致使慢性肉芽肿性皮肤传染，病程迁延且医治反映差，临床药物医治往往疗效有限。

是以，研爆发用机制新奇、合用在多种耐药及难治性真菌的新型医治计谋，已经成为亟待冲破的科学问题。

刘馨遥告诉《中国科学报》，光动力疗法（PDT）最近几年来于肿瘤及皮肤病医治中取患上广泛运用，具有非侵入性、靶向性强及耐药危害低等上风。

然而，其于抗真菌范畴的体系研究尚处在起步阶段。为此，刘馨遥聚焦临床耐药真菌传染的现实需求，领导团队将竹红菌素运用在多种病原微生物的医治研究中，包括耐药念珠菌、暗色真菌、皮肤癣菌以和痤疮丙酸杆菌等，取患上踊跃的开端结果。

但摆于团队眼前的一浩劫题是：竹红菌素自己存于水溶性差、易堆积等理化缺陷，显著影响其于体内情况中的漫衍与生物使用度，限定了临床运用。

于查阅文献历程中，刘馨遥留意到北京航空航天年夜学传授刘宇宙团队于Nature Co妹妹unications上发表的一项关在新型有机笼状份子的研究结果，判定该质料具备优良的水份散性及氧气富集能力，可能成为抱负的光敏剂载体。

随即，两边经由过程邮件沟通迅速告竣互助，并乐成将竹红菌素革新为一种具有优秀水溶性及光动力活性的有机笼状光敏剂，为后续体表里运用奠基了技能基础。

从临床痛点出发、直面耐药难题，研究团队缭绕自然光敏剂、耐药真菌与多学科质料交融开展体系研究，为光动力疗法于抗真菌范畴的运用提供了理论与技能支撑。

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于连续研究中取患上要害冲破

传统不雅念认为，PDT重要经由过程ROS引诱细胞膜粉碎和氧化毁伤致使真菌灭亡，但这类注释未能深切到细胞内部焦点生物学历程，如染色质动态变化与能量代谢调控。

研究团队发明，耳念珠菌于接管PDT处置惩罚后呈现较着的线粒体功效障碍与能量代谢异样。“这注解与耳念珠菌能量代谢相干的通路多是PDT作用的主要靶点，而非简朴的细胞膜布局毁伤。”刘馨遥说。

为深切厘清PDT于真菌内部的详细作用机制，研究团队举行了体系的亚细胞定位及成像阐发。试验发明，低剂量PDT处置惩罚下，光敏剂特异地集中在真菌的线粒体；而当剂量升高时，除了线粒体旌旗灯号加强，部门菌体的核周区域亦呈现清楚的荧光旌旗灯号。这类剂量相干的漫衍模式展现出PDT可能同时作用在真菌的线粒体与核内布局。

基在上述发明，研究团队提出了一个新的假定：PDT或者经由过程同时侵扰线粒体功效与染色质空间构象，实现更为体系性的抗真菌效应。

为验证该假定，刘馨遥等研究职员初次构建了耳念珠菌的三维基因组图谱，并联合Hi-C技能、转录组学阐发与基因功效验证，体系展现了PDT引诱下染色质拓扑布局的重塑历程和其对于要害代谢通路的调控作用。

研究成果显示，染色质空间构象的变化可直接影响能量代谢相干基因的表达状况，为真菌心理勾当带来深远影响。该研究不仅冲破了传统“氧化粉碎”单一模式的局限性，更将PDT的作用机制晋升至“布局调控—功效转变”的新高度，斥地了以染色质为靶点的抗真菌医治新标的目的。该理论框架也为下一代具有精准调控能力的光敏剂设计提供了明确靶标及技能线路。

谈和将来研究，刘馨遥暗示，将继承拓展研究的深度与广度。一方面，摸索笼状光敏剂介导的PDT于宿主层面是否可以或许激活特定免疫反映，加强抗真菌效果；另外一方面，将进一步解析染色质重塑的调控机制，重点聚焦在要害调控元件的变化和其对于靶基因表达的影响，从而进一步夯实“布局调控—功效转变”的份子基础，为将来的临床转化提供更坚实的撑持。

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于科研实践中彰显责任担任

谈起为什么对于真菌这类“边沿而繁杂”的病原体布满兴致？当记者抛出这一问题时，刘馨遥不加半晌思考直言：是患者和家眷的无助眼神。

“医学科研职员的深深责任感即是鞭策我研究前行的气力。”刘馨遥暗示，鞭策一名科研者持久苦守于科研前沿的动力，不止是“热爱”，更是“责任”。科研不只是写文章、发论文，更是为一个个生命争夺可能的“解药”。

当前，于科研、讲授等多重担务交叉下，刘馨遥坦言，要统筹家庭是极为不易的。“特别是作为母亲，面临孩子发展历程中一个个值患上陪伴的刹时，我也经常会惭愧与挣扎。试验的截止时间、项目的申报节点、学生的造就需求，每个都不成推延，而孩子的发展也没法重来。”

而真正支撑刘馨遥可以或许走下去的，是家人的理解与撑持。“家庭成员之间互相撑持，于对于方最繁忙的时辰相互补位。这类团队作战式的家庭布局，是我可以或许对峙科研事业的主要支柱”。

刘馨遥暗示，科研之路靠单打独斗很难乐成，而是需要一整个家庭于默默托举、一个团队成员之间的彼此信托与高效协作。

当前，AI年夜模子正于深刻转变医学研究模式。作为一位医学科研事情者，刘馨遥认为，医学与AI的交融应对峙“以临床需求为导向”。于抗真菌机制研究中，AI简直可以或许于处置惩罚年夜范围组学数据时揭示出强盛上风，例如辨认潜于的要害变量、辅助疾病分型、猜测耐药趋向以致筛选医治靶点等。

但与此同时，她也提示，AI的推理成果仍需依靠科研职员的专业常识举行判定及甄别。究竟AI没法代替人类对于疾病素质的深切理解，特别是于面临繁杂的临床配景及生物学机制时更是云云。

“AI应被视为医学科研的东西，而非主导者。医学科学家应自动进修并善用AI技能，不停拓展研究的界限，但更主要的是始终连结临床的敏锐性与严谨的批判性思维，确保科研结论的科学性、可注释性与临床价值。”刘馨遥说。