米兰官网-【AACR 2025】上细前沿突破二

      【AACR 2025】上细前沿冲破二 | 实体瘤研究庞大进展：自排泄PD-1纳米抗体装甲化双靶向闪CAR-T疗效显著 2025-05-15

4月25日-30日，备受存眷的美国癌症研究协会（AACR）年会于美国芝加哥召开，本届集会以 同一癌症科学与医学：连续立异带来厘革 为主题。秉持 疗效为核，黎民可和 的药物开发理念，上海细胞医治集团连续鞭策JL-闪CAR-T 为焦点的要害技能平台开发，实现原创非病毒载体基因写入技能、纳米抗体VHHMAb 技能等底层技能的连续冲破，加快立异医治药物开发进程。本次集会，集团共有5项最新研究结果获邀现场展示，笼罩从底层平台冲破到上风抗体发明，再来临床运用转化的完备药物开发系统。充实揭示了集团于改造CAR-T等立异细胞药物可和性及治愈性方面的前瞻结构和广漠远景。

BZE2203为一项医治实体肿瘤的自排泄抗PD-1纳米抗体装甲化双靶向MUC1及MSLN的CAR-T细胞医治项目。由上海细胞医治集团结合上海年夜学从属孟超肿瘤病院和美国子公司Chantibody（CHANTIBODY THERAPEUTICS INC.）配合开展。

BZE2203采用前提激活型CAR布局设计，依托在集团第四代纳米抗体VHHMAb 技能平台开发的肿瘤特异性联合MUC1纳米抗体、pH依靠的MSLN纳米抗体及高亲及力排泄型的PD-1纳米抗体，联合自立立异的基因写入体系及JL-闪CAR-T 技能平台开发的免疫查抄点抗体装甲化双靶向的实体瘤闪CAR-T。具有低分解、体内增殖连续性好、自排泄抗PD-1纳米抗体等特征，以减轻TME对于CAR-T细胞及肿瘤浸润淋巴细胞的按捺作用。今朝开展的IIT临床试验中，初次入组的两例铂类耐药卵巢癌患者，接管了5 105CAR-T/kg低剂量CAR-T细胞回输, 临床不雅察安全性优良，无DLT，未不雅察到CRS、ICANS等副作用。两例患者回输后均得到部门减缓（PR），1例连续减缓至M3肿瘤靶病灶消散，到达彻底减缓（CR），临床疗效显著。

择要号：4799

择要标题问题：

MSLN and MUC1 dual-targeting CAR-T with conditional activation and tumor specificity to improve clinical safety and efficacy

择要内容：

MSLN（间皮素）及MUC1（黏卵白1）于很多实体瘤中高表达，使其成为实体瘤靶向医治的潜于靶点。然而，这两个靶点于主要的人体构造中也显示出差别水平的表达，于CAR-T疗法中可能激发 靶向非肿瘤 效应的危害。此外，肿瘤免疫微情况（TME）对于CAR-T细胞具备强烈的免疫按捺作用，使其易在衰竭，从而难以阐扬长期的抗肿瘤效应。咱们构建了一种MSLN/MUC1双靶向CAR-T，同时，该CAR-T可以排泄抗PD-1纳米抗体以减轻TME对于CAR-T细胞及肿瘤浸润淋巴细胞的按捺作用（图1）。

抗MSLN的VHH经由过程工程设计付与其pH依靠性联合特性，使CAR-T细胞仅于TME中的酸性情况下具备对于靶细胞的杀伤功效(图3A)。抗MUC1的VHH则按照抗原密度依靠性举行设计，以确保其可以高效杀伤肿瘤细胞（图3B-D），但对于低MUC1表达的正常构造原代细胞无细胞毒性（图4）。

于完成体外观点验证后，咱们利用Cao-V3异种移植肿瘤模子来评估BZE2203 CAR-T的体内安全性及有用性。于差别剂量CAR-T回输下，均出现出对于肿瘤的高效断根功效，而且于高剂量下(1 107CAR-T cells)显示具备优良的体内耐受性（图5）。

于完成临床前验证后，咱们启动了一项针对于复发性卵巢恶性肿瘤的IIT临床实验(NCT06327997)，第一剂量组招募了两名铂类耐药的卵巢癌晚期患者，并经由过程低剂量BZE2203 CAR-T细胞（5 105CAR-T cells/Kg）的回输来开端评估该产物的安全性及有用性。两例患者均未呈现任何CAR-T相干的CRS、ICANS及脱靶毒性等安全性问题；两例患者回输后均于首月得到部门减缓（PR），1例连续减缓至M3肿瘤靶病灶消散，到达彻底减缓（CR），临床疗效显著（图7）。

结论：

1. 靶向MUC1及MSLN的双特异性纳米抗体于MUC1靶点阳性的肿瘤细胞系上体现出优良的联合，但与低表达MUC1的原代细胞上无联合；于pH 7.4前提下，对于MSLN无联合能力。

2. BZE2203 CAR-T于体外及体内试验中体现出了对于肿瘤细胞强劲的杀伤能力，而且对于靶点阳性的人原代细胞没有杀伤能力。前提型激活的CAR-T设计有用解决了 on-target, off tumor 毒性问题。

3. 于IIT临床实验中，初次入组的前2名铂耐药卵巢癌患者于CAR-T细胞输注后到达部门减缓，且未不雅察到CAR-T引起的安全性问题，撑持该CAR-T做更高剂量的临床研究。